外泌體——應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的“潛力股”

       神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)對(duì)和后續(xù)的康復(fù)一直是醫(yī)學(xué)界一塊難啃的“硬骨頭”。一是神經(jīng)細(xì)胞一旦損傷難以修復(fù)；二是大腦具有沒有識(shí)別功能的“防護(hù)罩”——血腦屏障，傳統(tǒng)治療手段始終難以突破血腦屏障的限制，三是疾病機(jī)制復(fù)雜，單一靶點(diǎn)效果有限。近年來，一種名為“外泌體”的小囊泡逐漸進(jìn)入人們的視野，引起廣泛關(guān)注，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者帶來新的希望。

一、外泌體成為應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的天然載體

      外泌體是一種直徑在30-100nm之間的微小囊泡，包含蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等多種生物分子，外泌體就像一個(gè)帶著包裹的“快遞員”，在細(xì)胞間傳遞信號(hào)、調(diào)節(jié)生理功能。與傳統(tǒng)藥物相比，外泌體有著廣泛的應(yīng)用前景：
 

①能穿越血腦屏障

      外泌體膜和人體細(xì)胞膜的成分相似，且表面攜帶多種特異性蛋白（如 CD47、CD9），能避免被免疫系統(tǒng)清除。此外，外泌體直徑僅為頭發(fā)絲的千分之一。這種天然的優(yōu)勢(shì)使得外泌體能夠自由通過血腦屏障，可以到達(dá)位于大腦深處的神經(jīng)細(xì)胞身邊。有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體通過鼻腔給藥后1小時(shí)即可穿越血腦屏障，并可以在24小時(shí)內(nèi)持續(xù)向腦部遞送修復(fù)因子。

②低免疫原性、安全性高

       免疫原性低、安全性好?？梢员苊猱a(chǎn)生免疫排斥、栓塞、成瘤致瘤等風(fēng)險(xiǎn)。

③ 多重生物學(xué)作用“藥物＋載體” 二合一

      外泌體有多重生物學(xué)效應(yīng)，具有抗炎抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、實(shí)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生、病理性蛋白的清除、血管再生等作用，另外，外泌體還能夠作為“載體”遞送小分子藥物、基因編輯工具，協(xié)同發(fā)揮相應(yīng)的作用。

二、外泌體應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病——從實(shí)驗(yàn)室走向臨床

阿爾茲海默病—幫助大腦清掃“垃圾”

       在AD患者的大腦里，堆積著兩種“垃圾”：β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。外泌體可以作為“清潔工”清除這兩種“垃圾”的聚集。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體可以通過激活SphK/SIP信號(hào)通路，減少腦內(nèi)Aβ的沉積，促進(jìn)AD小鼠認(rèn)知功能的恢復(fù)；神經(jīng)干細(xì)胞來源的外泌體可以大幅降低Aβ和磷酸化tau蛋白的水平。
      上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王剛教授團(tuán)隊(duì)完成并于2023年發(fā)布采用間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體噴鼻治療阿爾茨海默病的國際首個(gè)臨床試驗(yàn)，證明了人脂肪衍生的間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（ahaMSC-Exos）鼻內(nèi)給藥可改善AD病理狀態(tài)及空間記憶，為進(jìn)一步臨床試驗(yàn)提供了劑量選擇和參考依據(jù)。

帕金森—保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的“守衛(wèi)兵”

       PD是一種以黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為特征的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。目前常用的左旋多巴類藥物，長期使用會(huì)出現(xiàn)“異動(dòng)癥”，且無法阻止神經(jīng)元繼續(xù)死亡。將間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體注射到PD大鼠模型的黑質(zhì)和紋狀體中，可改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)能力和組織學(xué)癥狀。
      在一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，Zali等人擬評(píng)估轉(zhuǎn)染miR-124的BM-MSC-Exos對(duì)診斷為急性缺血性卒中患者的療效。在這項(xiàng)1/2期試驗(yàn)中，5名年齡在40 ~ 80歲的參與者在卒中后1個(gè)月在缺血區(qū)域接受了1次200mg劑量的轉(zhuǎn)染miR-124的總蛋白BM-MSC-Exos。治療后將對(duì)參與者的安全性進(jìn)行12個(gè)月隨訪，并將其作為主要終點(diǎn)。潛在的療效將通過在治療后的前12個(gè)月內(nèi)操縱的Rankin量表的改善來衡量，并通過測(cè)量AIS患者的殘疾程度（從0到6分）來衡量。

腦卒中—挽救缺血神經(jīng)的“急救員”

       腦卒中發(fā)生后，腦組織會(huì)因缺血缺氧在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)大量不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)細(xì)胞死亡，而傳統(tǒng)溶栓治療的時(shí)間窗口僅為4.5小時(shí)，且存在出血風(fēng)險(xiǎn)。外泌體的出現(xiàn)，為延長治療時(shí)間窗口、減少神經(jīng)損傷提供了可能。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體（hUMSC-Exos）經(jīng)鼻內(nèi)給藥，能夠選擇性積累在腦部缺血區(qū)域，并能被小膠質(zhì)細(xì)胞攝取，促進(jìn)其表型從促炎性（M1）向抗炎型（M2）轉(zhuǎn)化，這種微環(huán)境的調(diào)節(jié)能夠顯著改善神經(jīng)功能。
        在已完成的人源間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體靜脈注射治療急性缺血性腦卒中的 I/II 期臨床試驗(yàn)（NCT03384433）中，在治療期間和90天隨訪期內(nèi)，受試者未發(fā)生任何嚴(yán)重的被認(rèn)為與外泌體治療相關(guān)的不良事件（SAEs）。因此，已初步證實(shí)靜脈注射人源MSC外泌體治療急性缺血性腦卒中是安全且可耐受的。

三、外泌體：希望與挑戰(zhàn)并存

        外泌體作為一種“天然、安全、高效”的物質(zhì)，為應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病打開了新的大門。

       外泌體在應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)可以發(fā)揮多重作用，盡管外泌體已經(jīng)通過經(jīng)鼻給藥、靜脈回輸、局部注射等方式，被應(yīng)用到部分臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床科研當(dāng)中，但還面臨著標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)與質(zhì)量控制、靶向效率提升、長期安全性和免疫反應(yīng)等多個(gè)挑戰(zhàn)。

近年來，隨著工程化技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床轉(zhuǎn)化研究的深入，外泌體有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者安全治療的新選擇。






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